编者按：造血干细胞移植是众多血液病患者的“希望生机”，但感染是许多患者难以闯过去的一道关。临床中，大约80%以上的患者在接受化疗后可发生粒细胞缺乏伴发热（以下简称粒缺），对于耐药菌感染的高危患者，应当及时启动可以覆盖常见耐药细菌的经验性抗感染治疗。本期“优案医评”分享了两例造血干细胞移植的粒缺伴发热患者，分别存在多重耐药（MDR）嗜麦芽寡养单胞菌感染和碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CRO）肺部感染，在经验性抗感染治疗调整为依拉环素后，病情转危为安，体现了依拉环素在MDR革兰阴性菌感染治疗中优势明显，可作为经验性治疗的基础。
患者为52岁女性，工人。
2023年3月因“上腹部不适”起病，经相关检查诊断为急性髓系白血病（PRAME+、KMT2A+、FLT3-TKD+），起病时血象为：白细胞11.5×109/L，血红蛋白111g/L，血小板102×109/L。
既往有右侧乳腺癌病史，于2020年11月行右乳腺体区段切除+冰冻术+右乳改良根治术，术后化疗4次，末次化疗2021年1月底；化疗结束后一直接受内分泌治疗（口服他莫昔芬70mg bid，皮下注射戈舍瑞林1支/月）。
移植前的治疗方案如下图所示。
体温正常，白细胞0.1×109/L，血红蛋白70g/L，血小板19×109/L。
胸部CT大致正常，未见明显感染病灶或可疑病变。
咽拭子定植菌鉴定：肺炎克雷伯菌阳性，对氨苄西林、替卡西林天然耐药；嗜麦芽窄食单胞菌阳性，对青霉素类、头孢噻肟、头孢曲松、氨曲南、碳青霉烯类、氨基糖苷类、甲氧苄啶、磷霉素、四环素天然耐药。
供者为亲属（女儿），HLA配型为5/10相合，血型相合（B供B）。
抗感染方案：左氧氟沙星+利奈唑胺+伏立康唑。
预处理方案：CLAG+BU+CY+CCNU+ATG-F/25。
2023-9-10体温升高，最高38.3℃。
mNGS检测为嗜麦芽寡养单胞菌阳性（种序列数120，种相对丰度0.26%，可信度高）。
根据术前定植菌病史及mNGS检测结果，经验性治疗方案将左氧氟沙星调整为美罗培南+替加环素。
经上述抗感染治疗3天，患者体温再次升高，最高38.8℃。根据《IDSA：AmpC-E，CRAB和嗜麦芽窄食单胞菌感染治疗指南（2022）》[1]，建议依拉环素用于治疗耐药菌引起的感染，包括CRE、CRAB和嗜麦芽链球菌等目标菌，故将替加环素替换为依拉环素。
白介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）等炎性指标如下图所示，在2023-9-14抗感染方案替加环素调整为依拉环素后，各项炎性指标逐渐降低达到或接近正常。
移植后+13天白细胞、血小板植活。+28天评估骨髓CR，MRD（-），100%供者型。
这是一例急性髓系白血病患者，拟行造血干细胞移植治疗过程中发生中性粒细胞减少伴发热。移植术前有肺炎克雷伯菌、嗜麦芽窄食单胞菌定植，尽管抗感染方案调整为美罗培南+替加环素，但再次出现体温升高。根据病情变化及指南推荐，将替加环素调整为依拉环素后，体温及各项炎性指标逐渐降低。该病例体现了依拉环素此类新型氟环素药物，能够覆盖嗜麦芽窄食单胞菌等革兰阴性耐药细菌感染，疗效和安全性良好。
患者为33岁男性，工人。
2022年7月出现乏力、出血，经相关检查诊断为急性粒-单细胞白血病（AML-M4：WT1+；U2AF1 S34F+；NRAS+；NOTCH1+），起病时血象为：白细胞7.19×109/L，血红蛋白62g/L，血小板59×109/L。
移植前的治疗方案如下图所示。
血小板输注无效（抗体阴性），消化道出血控制。
血象：白细胞0.4×109/L，血红蛋白 60g/L，血小板0×109/L。
胸部CT示右肺上叶炎性病变，较前略吸收。
非血缘查询动员失败；无父母，未婚。
供者为堂弟，男，30岁，HLA 6/10，B供A。
初始抗感染治疗方案：伏立康唑+美罗培南+万古霉素。
预处理方案：VM26+CLAG+BUCY+MECCNU+ATG F-25。
移植前-1天体温升高，最高38.3℃。mNGS检测结果为阴沟肠杆菌复合物、肺炎克雷伯菌、钙醋酸不动杆菌/鲍曼不动杆菌复合群阳性。
抗感染方案调整为头孢他啶-阿维巴坦+氨曲南。
初次调整方案后，患者体温不降，最高39℃，IL-6、PCT等炎性指标居高不下；胸部CT显示双肺出现新发病灶。血氧下降（鼻导管6L/min，SPO2 81%）；伴有腹泻症状，便涂片多次霉菌阳性。
根据2023年3月中华医学会细菌感染与耐药防治分会等发布的《耐碳青霉烯类革兰氏阴性杆菌感染的诊疗与防控指南》[8]，与替加环素相比，依拉环素更有优势，其在肺组织中的浓度更高，不良事件发生率更低。因此，将抗感染方案调整为卡泊芬净+依拉环素。
调整方案后患者的体温和炎性标志物逐渐下降，面罩吸氧SPO2 97%-100%，血培养持续阴性。
移植后+3天血培养药敏显示为CRE阳性，且黏菌素耐药，对阿米卡星、替加环素敏感；痰培养药敏显示CRAB感染，对黏菌素、替加环素敏感。
本例患者同样为急性髓系白血病，拟行造血干细胞移植治疗过程中发生中性粒细胞减少伴发热。移植术前肛拭子显示有CRE定植，便常规有少量霉菌，右肺上叶炎性病变。初始经验性治疗为伏立康唑+美罗培南+万古霉素，体温不降，第一次调整为头孢他啶-阿维巴坦+氨曲南，病情再次出现进展，双肺新增感染灶且血氧降低；结合定植菌筛查、mNGS考虑为CRO肺部感染，抗感染方案调整为卡泊芬净+依拉环素后病情缓。该病例体现了依拉环素在CRO严重肺部感染治疗中的积极疗效和安全性。
嗜麦芽窄食单胞菌是一种广泛存在于自然界和医院环境的革兰阴性条件致病菌。随着广谱抗菌药物和免疫抑制剂的广泛应用以及侵袭性操作的增加，其临床分离率呈逐年上升趋势。根据最新的CHINET监测数据，嗜麦芽窄食单胞菌分离率居所有革兰阴性菌的第6位（2.64%），非发酵菌的第3位，已成为医院获得性感染的重要病原菌之一[2]。嗜麦芽窄食单胞菌致病力弱，感染主要发生于免疫力低下患者；以下呼吸道感染常见，也可引起血流、泌尿系、腹腔、皮肤和软组织等部位的感染，其血流感染的病死率达14%～69%，呼吸机相关肺炎（VAP）的病死率为10%～30%[3]。我国粒缺伴发热的病原流行病学资料大多来源于血流感染（BSI）数据，致病菌以革兰阴性杆菌为主（66.7%），且嗜麦芽窄食单胞菌（9.5%）是第二常见的革兰阴性杆菌[4]。
嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类抗生素天然耐药，对青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类抗生素耐药率高，该菌通常对多种抗菌药物固有耐药，给临床抗感染治疗和感染防控带来挑战[3]。最新CHINET监测数据显示，嗜麦芽窄食单胞菌对米诺环素的耐药率最低（0.8%）；对左氧氟沙星（9%）、SMZ-TMP（6.5%）、替加环素（5.1%）仍保持较低的耐药率[2]。IDSA指南建议嗜麦芽窄食单胞菌轻症感染选择TMP-SMX、米诺环素、替加环素、左氧氟沙星或头孢地尔单药治疗，重度感染患者采用联合治疗[1]。
该患者移植前存在嗜麦芽窄食单胞菌定植，先后接受左氧氟沙星、替加环素+美罗培南经验性治疗中，体温控制不理想，炎性标志物反弹；将替加环素调整为依拉环素后，感染得以控制好转。
依拉环素是全球首个氟环素类抗菌药，在四环素核心D环上引入C-9位吡咯烷酰氨基和C7位氟原子修饰，可显著改变分子构象、药物解离常数（pKa）、活性、渗透性、代谢途径和药代动力学特性，使其药物性能得到全面提升，具有抗菌谱广、抗菌活性强、组织浓度高、联合用药有协同作用、临床疗效和安全性好等优势。依拉环素可覆盖常见G+菌、G-菌和非典型致病菌，且不受到β-内酰胺酶存在或类型的影响；体外研究显示，依拉环素对鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌及嗜麦芽窄食单胞菌等的MIC通常比于替加环素低2～8倍[5-6]。2023年IDWeek大会报道的一项2021年全球多个中心监测研究显示，依拉环素对嗜麦芽窄食单胞菌保持较低的MIC，MIC50和MIC90仅分别为1和2，其最大MIC相比米诺环素、左氧氟沙星等其他抗菌药低2～8倍以上[7]。
总之，该粒缺伴发热患者为免疫功能低下人群，移植术前有细菌定植，严重粒缺持续时间长，为耐药细菌感染的高危人群，先后接受左氧氟沙星、替加环素+美罗培南经验性治疗效果并不满意，直至调整为依拉环素才迎来病情转机。我国粒缺伴发热患者以革兰阴性杆菌为主，耐药趋势升高明显，初始经验性治疗宜选择依拉环素此类能够覆盖常见病原菌，并具有抗假单胞菌活性和安全性良好的抗菌药。
血液病患者由于粒细胞缺乏及大剂量化放疗导致黏膜炎等因素，而容易发生感染，尤其血流感染与肺炎。国内多中心流行病学资料显示年龄＞40岁、血流动力学不稳定、既往耐药菌的定植或感染、BSI和肺部感染是粒缺伴发热患者死亡的独立危险因素[4]。目前，我国血液病BSI患者仍以革兰阴性菌感染为主，其中碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）、碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）的发生率为0.5%～11.4%和5.7%～7.8%[9]；而2023上半年的CHINET监测数据则显示，肺炎克雷伯菌对美罗培南和亚胺培南的耐药率为30%和29%，鲍曼不动杆菌的耐药率则为79.5%和78.6%[2]，均创历史新高。
我国CRO治疗仍以“三剑客”为主，此例患者的用药体现了传统“三剑客”的治疗局限性。（1）头孢他啶-阿维巴坦上市时间短，但耐药率高，且对NDM等金属酶型无效，对常见表型CRAB也天然耐药。本例患者为CRAB感染，因此头孢他啶-阿维巴坦治疗无效，导致肺部感染加重。（2）多黏菌素类存在肾毒性和神经毒性大、治疗窗窄、肺部穿透性能力差，且在鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌等感染中易发生异质性耐药，本例患者药敏证实其CRE感染对黏菌素耐药。（3）替加环素肺组织浓度和血药浓度不理想，临床往往需要加量使用，增加肝功损伤和凝血功能障碍等风险，FDA在其说明书中加入了全因死亡风险增加的黑框警告[10]。本例患者为严重CRO肺部感染，尽管对替加环素敏感，但考虑替加环素的上述缺陷以及国内指南的推荐，故调整为依拉环素抗感染治疗，并获得了病情缓解。
依拉环素是全球首个氟环素类抗菌药，具有抗菌谱广、抗菌活性强、联合用药有协同作用、组织浓度高等优势，已获IDSA、ESCMID、中国CRO防治指南等国内外权威指南推荐用于CRO经验性治疗[8,11-12]。在针对CRAB、CRKP等多重耐药细菌感染的治疗中，依拉环素相较于替加环素的突出优势在于抗菌活性更强，组织浓度更高。体外研究显示其在血浆中的总浓度和游离浓度是替加环素的2倍多，在肺泡上皮衬液中的浓度是替加环素的将近1.5倍，在肺泡巨噬细胞中的浓度也高于替加环素，推荐剂量即可达到很好的疗效（fAUC/MIC≥1.87时临床成功率为100%）[13]。
此外，真实世界研究显示依拉环素可应用于腹腔内感染、肺炎、皮肤软组织感染、骨关节感染、菌血症等不同感染部位的治疗[14-18]，在治疗CRAB肺部感染中也显示了积极的疗效和安全性。例如一项针对耐药鲍曼不动杆菌肺炎等难治性感染的真实世界研究中，依拉环素治疗CRAB感染的30天存活率达78.1%[17]；在一项联合应用依拉环素治疗CRAB肺炎的真实世界研究中，临床缓解率同样达到72%[18]。
总之，本例造血干细胞移植患者，移植术前有严重粒缺伴发热、CRE细菌定植、肺部感染，死亡风险高、疾病进展快，先后接受伏立康唑+美罗培南+万古霉素和头孢他啶-阿维巴坦+氨曲南经验性治疗，肺部感染加重、血氧降低，直至调整为卡泊芬净+依拉环素后感染才得以控制。对于这类死亡风险高、CRO耐药细菌感染的粒缺伴发热患者，经验性治疗可选择抗菌谱广、抗菌活性强、组织浓度高的依拉环素作为联合治疗的基础。
参考文献
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航天中心医院 主任医师
血液恶性疾病亚专科带头人
北京医学会血液分会青年委员
北京中西医结合学会第二届血液专业委员会委员
中国医药教育协会白血病专业委员会委员
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员
医学博士，航天中心医院血液科主任，主任医师，北京大学教授，硕士研究生导师
在国内外杂志发表各类论文70余篇，其中SCI论著10余篇。目前作为责任人承担首都临床特色应用研究专项1项，医科课题1项。目前担任中国人体健康科技促进会淋巴瘤专业委员会副主任委员，中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会常务委员，中国女医师协会靶向治疗分会常务委员，中国研究型医院学会细胞治疗委员会委员，中国老年医学学会血液学分会第一届委员会移植感染学术工作委员会委员，中国女医师协会第一届血液专业委员会委员，北京医学会血液学分会委员，北京医师协会血液内科专科医师分会常务理事，北京医师协会内科专科医师分会理事，北京癌症防治学会造血干细胞移植专业委员会副主任委员，北京围手术期医学研究会血液专业委员会副主任委员，京津冀中西医结合血液病联盟第一届理事会常务理事，海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会委员，北京中西医结合学会第二届血液学专业委员会常务委员，北京大学医学部血液病学学系第三届成员，北京市医疗损害鉴定专家等社会职务。
来源：《感染医线》
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